메디칼타임즈=최선 기자엠파글리플로진(자디앙)이 좌심실 수축 기능에 무관하게 전방위 심부전 치료제로 적응증을 확대한 가운데 임상에서 사용된 약물 사용 적격 기준을 충족하는 실제 환자는 절반에 그칠 수 있다는 연구 결과가 나왔다.한국 급성 심부전 레지스트리에 등록된 환자를 대상으로 분석한 결과 미국 식품의약국(FDA)과 유럽의약청(EMA)이 승인한 약물 라벨링 기준은 대부분 충족했지만 실제 임상시험에서의 자격 요건을 적용한 결과 사용 기준에 부합하는 환자 수는 반토막이 났다.엠파글리플로진 성분 오리지널 의약품 자디앙 제품사진윤종찬 서울성모병원 순환기내과 교수 등이 진행한 국내 환자 대상 심부전 치료제 엠파글리플로진의 실제 적격성 및 비용효과 분석 결과가 대한의학회 학술지 JKMS에 8일 게재됐다(doi.org/10.3346/jkms.2024.39.e8).미국 식품의약국(FDA)과 유럽의약청(EMA)은 박출률 감소 심부전(HFrEF), 박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자의 심혈관 사망률 및 심부전(HF) 입원을 감소시키는 약물로 엠파글리플로진의 적응증을 추가 승인한 바 있다.연구진은 엠파글리플로진의 심부전 관련 임상인 EMPEROR-Reduced 및 EMPEROR-Preserved의 포함 및 제외 기준을 실제 코호트 환자들이 얼마나 충족할 수 있는지 확인했다.또 태국 환자 데이터베이스를 사용한 선행 연구에서 엠파글리플로진은 HFrEF 환자에게는 비용 효과적인 것으로 나타났지만 HFrEF 환자에서는 그렇지 않은 것으로 나타난 바 있어 비용효과성에 대한 분석도 진행했다.한국 급성 심부전(KorAHF) 레지스트리에서 총 3108명의 HFrEF 환자와 2070명의 HFpEF 환자를 대상으로 박출률 감소 심부전 임상(EMPEROR-Reduced, 좌심실 박출률 40% 이하) 및 박출률 보존 심부전 임상(EMPEROR-Preserved, 좌심실 박출률 40% 초과) 환자 자격 요건, FDA와 EMA의 약제 사용 가능 기준을 적용했다.이어 비용효과성 분석은 평생 의료 비용과 질 조정 수명(QALY)을 예측하기 위해 마르코프 모델을 사용해 수행됐다.분석 결과 KorAHF 환자 중 91.4%가 FDA와 EMA의 약제 사용 기준을 충족한 반면 임상시험 참가 적격 기준으로는 그 절반인 44.7%만이 요건을 충족했다.HFrEF 환자는 HFpEF 환자에 비해 엠파글리플로진에 대한 적격성이 더 높았다.엠파글리플로진 사용이 적합하지 않은 주요 배제 요인은 100mmHg 미만의 수축기 혈압으로 이는 HFrEF 환자에서 더 자주 발생했고, 다른 주요 요인으로는 급성 심근경색 병력 및 신장 기능 장애(eGFR 20 미만)였다.엠파글리플로진을 투여한 HFrEF군에서 100명의 환자-년당 10.7건의 사건이 발생했고 한국 인구통계의 연령별 비심장병 사망률, 엠파글리플로진 임상에서의 심혈관 사망 및 입원 전환 환률을 기반으로 투약 비용, 조제 비용, 외래 방문 비용, 모니터링 비용 등을 계산했다(1정당 660원 적용).입원 비용은 KorAHF 등록에 포함된 환자의 평균 입원 비용인 3718 달러와 3349를 각각 HFrEF와 HFpEF에 적용했고 건강보험심사평가원에서 제공하는 데이터에서 부작용 관련 비용을 추정했다.분석 결과 엠파글리플로진의 비용효율성 증분비는 전체 모집단에서 질보정수명(QALY당 6764달러로 계산돼 이는 QALY당 1만 8182달러로 책정된 지불의사금액(WTP) 기준치보다 훨씬 낮은 것으로 나왔다.비용효과성은 HFpEF(QALY당 8971달러)보다 HFrEF(5012달러) 환자에서 더 컸다.연구진은 "코호트 분석 결과 FDA·EMA 적격 기준과 임상 적격 기준에는 큰 차이가 발생했다"며 "임상시험 기준에 따른 적격성과 라벨에 따른 적격성 사이에 큰 차이가 있어, 적격성 기준이 세밀하게 검증되지 않은 환자에게 엠파글리플로진을 투여할 가능성이 있다"고 지적했다.이어 "RALES 임상시험 발표 이후 스피로노락톤의 부적절한 사용으로 인해 고칼륨혈증 등의 부작용으로 인한 입원 및 사망이 증가한 바 있어 엠파글리플로진도 노령, 저혈압, 암, 진행성 만성신질환자에 대한 유효성 확인이 필요하다"며 "다만 엠파글리플로진은 한국 의료 환경에서 심박출율에 상관없이 심부전 환자에게 비용효과적이었다"고 밝혔다.

메디칼타임즈=황병우 기자"엠파글리플로진과 같은 SGLT2 억제제가 가져온 임상결과는 심부전 치료패턴을 바꾸는 패러다임을 변화시켰다고 본다. 임상현장의 데이터가 쌓이고 연구가 지속되는 만큼 추후에는 환자의 상태에 따라 어떤 방법이 적절한지도 더 구체화 될 것으로 본다."지난 5월 박출률 보존 심부전(HFpEF)까지 적응증을 확대한 SGLT-2 억제제 자디앙(성분명 엠파글리플로진)이 임상 현장에서도 영향력을 확대하고 있다.기존에 미충족 수요가 컸던 심박출률 보존 심부전 치료제가 허가를 받은 만큼 새로운 옵션으로 작용하고 하고 있다는 것이 전문가들의 공통된 의견.한국베링거인겔하임과 한국릴리는 12일 웨스틴조선호텔에서  자디앙의 심박출률에 무관한 만성 신부전 치료제 적응증 확장 기념 간담회를 개최했다.12일 한국베링거인겔하임과 한국릴리는 웨스틴조선호텔에서 자디앙의 심박출률에 무관한 만성 신부전 치료제 적응증 확장 기념 간담회를 개최하고 심부전 치료 옵션 확대의 가치를 논의했다."심박출률 보존 심부전 적응증 미충족 수요 해결 관심"심박출률 보존 심부전 환자는 전체 심부전 환자 중 약 50%를 차지하고 있으며, 지난 30년간 꾸준한 증가세를 보이고 있다.특히, 심박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자보다 더 많은 동반 질환을 보유하고, 5년 이내 사망률이 65%에 달하는 것으로 알려졌지만 그동안 치료옵션이 제한적이라는 평가를 받아왔다.심부전 치료에서 SGLT-2 억제제 위상이 높아진 계기는 2015년 자디앙의 심혈관계 랜드마크 임상 연구인 EMPA-REG OUTCOME 연구결과가 공개되면서부터다.또 지난해 11월에는 국내에서 당뇨병과 관계없이 만성 심부전 환자를 대상으로 한 EMPEROR-Reduced 임상 연구를 근거로 심박출률 감소 심부전 적응증을 획득했으며, 올해 5월에는 EMPEROR-Preserved 임상 결과를 바탕으로 심박출룰 보존 심부전까지 적응증을 넓혔다.이날 주제발표를 맡은 서울대병원 순환기내과 조현재 교수는 "심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 21% 감소시키며 1차 평가변수를 충족했다"며 "그동안 미충족 수요가 컸던 심박출률 보존 심부전 영역을 포함, 만성 심부전 좌심실 박출률(LVEF) 스펙트럼 전체를 포괄하는 최초의 치료제가 됐다"고 설명했다.현재 식약처 의약품정보통합시스템에서 자디앙 적응증은 '만성 심부전(NYHA class II-IV) 환자에서 심혈관질환으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 입원 위험성 감소'로 명시돼 있다.조 교수의 설명처럼 일반적으로 심부전은 좌심실 박출률이 떨어지는 박출률 감소 심부전과 박출률이 50% 이상인 경우를 박출률 보존 심부전으로 정의하는데 이러한 구분이 없이 사용이 가능해졌다는 의미다.(왼쪽부터) 조현재 교수,  강석민 회장,  윤종찬 교수실제 해외 가이드라인을 살펴보면 유럽심장학회(ESC)는 2021년 심부전 가이드라인에서 자디앙을 제시하며 심박출률 감소 심부전 환자의 초기 치료제로 SGLT-2억제제를 최고 등급인 1(LOE A)로 권고했다.또 미국 2022년 심부전 가이드라인은 심부전 전 단계에서부터 제2형 당뇨병이 있고 심혈관 질환을 동반하거나 심혈관 질환 위험이 높은 환자는 물론 SGLT-2억제제를 권고하고 있으며 제2형 당뇨병 유무와 관계없이 증상이 있는 만성 심박출률 감소 심부전(HFrEF) 환자에게 SGLT-2 억제제를 권고등급 1, 근거수준 A로 권고한 상태다.이에 대해 서울성모병원 순환기내과 윤종찬 교수는 "환자의 개인 특성에 따라 다르지만, 심박출률 감소 심부전 환자 대부분의 경우는 1차 치료제로 SGLT-2 억제제 처방이 가능하다"며 "자디앙을 비롯한 SGLT-2 억제제가 심부전 치료제로 유의한 임상결과를 발표하면서 주요 심부전 가이드라인에도 우선적으로 권고되고 있다"고 말했다.해외 가이드라인은 물론 임상현장의 처방패턴 변화가 나타나고 있는 만큼 국내 가이드라인 변화도 불가피한 상황. 이에 대해 대한심부전학회도 가이드라인 변경절차를 마치고 7월 말 발표를 앞두고 있다.조 교수는 "권고 수준이 더 적극적으로 변할 것으로 보고 유관학회의 의견 수렴을 거쳐 진료지침을 확정한 상태다"며 "진료지침은 급여보다는 적응증이 첫 번째 기준으로 해외 가이드라인 보다 최근 데이터를 담아 권고 수준의 레벨을 일정 부분 올려 적응증이 확대되는 쪽으로 권고를 앞두고 있다"고 언급했다."자디앙 비급여지만 임상현장 활용 증가세"한편, 이날 전문가들은 아직 자디앙의 심부전 처방이 비급여 영역에 존재하고 있지만 필요한 환자에게는 보다 적극적인 활용이 이뤄지고 있다고 전했다.윤 교수는 "아직까지 비급여 영역에 있지만 한 달 치료제비용이 상대적으로 덜 부담스러워 필요한 환자에게는 큰 저항은 없는 편"이라며 "추후에는 환자와 의료진의 인식이 늘어나고 가이드라인에 맞게 급여조건이 확대돼야할 것으로 생각한다"고 말했다.이어 조 교수는 "비급여 처방이 바람직하진 않지만 하루에 800원 1년은 약 30만 원 정도의 비용을 환자가 부담하게 된다"며 "숨이 차고 몸이 붓는 환자에게 우선적으로 권하는 편이고 이후에 이러한 비용부담을 어떻게 할 것인가는 논의가 필요할 것으로 본다"고 밝혔다.궁극적으로 심부전 학회는 심부전 치료제 옵션이 늘어난 만큼 심부전 진단환경에 대한 고민도 필요하다고 강조했다.이날 좌장을 맡은 대한심부전학회 강석민 회장(세브란스병원 심장내과)은 "심박출률 보존 심부전 환자나 만성 심부전 환자가 만성질환과 함께 계속 증가할 것으로 본다"며 "과거에는 급성질환에 초점을 맞췄다면 이젠 이를 사전에 진단하고 관리하는 종합적인 대책이 필하다고 본다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자 "의료진의 입장에서도 심부전이라는 질병과 싸울 때 새로운 무기를 가진다는 것은 좋을 수밖에 없다. 엠파글리플로진의 적응증 확대로 심부전 환자의 치료를 기대한다." 당뇨병 약제로 시작한 SGLT-2 억제제(이하 SGLT-2) 자디앙(성분명 엠파글리플로진)이 최근 심박출률 감소 심부전으로 적응증을 확대하면서 심부전 치료까지 영역을 늘리고 있다. 이미 자디앙보다 한발 앞서 포시가(성분명 다파글리플로진)가 심박출률 감소 심부전 적응증을 획득했지만 한국인이 포함된 임상연구 디자인 등의 강점을 앞세우겠다는 전략. 이와 별개로 전문가는 SGLT-2 억제제 계열의 치료제가 심부전 영역에서 두각을 드러내면서 치료옵션 확대에 대해 기대감을 숨기지 않는 모습이다. 베링거인겔하임과 릴리는 지난 10일 자디앙의 심부전 적응증 획득과 관련된 간담회를 개최했다.(왼쪽부터) 한림대강남성심병원 최성훈 교수, 대한심부전학회 회장 최동주 교수, 고대구로병원 김응주 교수 한국베링거인겔하임과 한국릴리가 10일 개최한 '자디앙의 만성심부전 적응증 확대' 기자간담회에서 순환기 전문가들은 심부전 환자가 증가하는 추세에서 자디앙의 적응증 추가를 긍정적으로 전망했다. 먼저 발표를 맡은 대한심부전학회 회장 최동주 교수(분당서울대병원)는 심부전 환자가 꾸준히 증가하는 추세에서 SGLT-2가 중심축이 될 것으로 바라봤다. 최 교수는 "국내는 고령화 사회에 진입하면서 심부전 유병률이 급격하게 상승해 2018년 약 160만 명의 심부전 환자가 보고 됐다"며 "과거와 비교해 좋은 치료제가 나와 사망률을 줄이는데 기여했지만 환자 발생은 더 늘어나 전체 사망률은 증가초세에 있다"고 설명했다 즉, 심부전 환자가 꾸준히 늘어나는 추세에서 SGLT-2가 가져온 심부전 치료옵션의 증가는 영향을 미칠 것이란 시각. 이번에 자디앙의 적응증 확대는 EMPEROR-Reduced 임상연구의 결과가 주효했다. 구체적인 내용을 살펴보면 표준요법으로 치료를 받고 있던 심부전 환자의심부전으로 인한 입원 및 심혈관질환으로 인한 사망의 위험을 위약군보다 25% 줄인 것으로 나타났다. 이에 대해 고려대구로병원 김응주 교수(순환기내과)는 "해당 연구는 90% 정도의 환자가 심부전 표준치료를 받았음에도 사망이나 입원의 위험을 25% 줄였다"며 "임상현장에서 표준치료를 다하는 것이 어렵다는 걸 고려했을 때 더 효과적일 수 있다"고 평가했다. 자디앙 제품사진. 특히, 그는 기존의 심부전 치료제들의 경우 혈압 저하 등의 부작용으로 환자의 상태에 따라 용량 등을 설정해야 하는 반면 SGLT-2는 부작용이 거의 없고 단일 용량 투여가 가능하다는 점이 활용성을 높일 수 있는 요소로 언급했다. 김 교수는 "기존 표준치료 약제를 보면 효과가 있지만 합병증이나 부작용에 대한 주의가 필요했다"며 "SGLT-2는 그런 부분에서 상대적으로 자유롭고 용량이 10mg 이라는 점도 다른 치료제에 비해 강점인 영역이라고 본다"고 설명했다. 그렇다면 이러한 강점을 가진 SGLT-2 계열 약제가 임상현장에서도 즉각적인 활용이 가능할까? 한림대 강남성심병원 최성훈 교수(순환기내과)는 "자디앙은 임상결과를 기반으로 국내외 여러 학회의 가이드라인에서 심부전 관리를 위한 우선 약제 중 하나로 권고된 상태"라며 "치료제 처방 후 환자가 느끼는 개선효과가 빠른 것을 경험 중으로 급성 등의 이슈가 없으면 선제적인 사용을 고민 중이다"고 강조했다. 실제 지난 8월 말 종료된 유럽심장학회(ESC Congress 2021)에서는 심부전 치료 가이드라인 개정을 통해 박출률 감소 심부전(HFrEF) 치료제로 ACEi/ARNI, 베타블록커, MRA에 이어 SGLT-2 억제제를 추가한 바 있다. 국내 심부전학회 역시 이르면 내년 가이드라인 개정을 앞두고 있어 향후 임상현장에서도 SGLT-2가 가져올 변화를 주목하고 있는 상황이다. 다만, 이번에 적응증을 획득한 자디앙과 포시가 모두 심부전 적응증과 관련해서는 아직 급여가 되지 않은 상태. 이에 대해 최성훈 교수는 "자디앙은 유럽에서는 이미 1차 치료약제로 사용 중인 이상적인 심부전 약제로 당뇨병 유무와 관계없이 만성 심부전 환자에게 안전성 위험을 증가시키지 않다"며 "아쉬운 점은 만성 심부전 적응증에 허가가 됐지만 보험은 아직 받지 못해 보험까지 확대돼 환자들이 혜택을 받으면 좋겠다"고 밝혔다. 또 김 교수는 "당뇨와 심부전이 같이 있는 환자의 경우 당뇨가 급여가 되기 때문에 사용하는 경우도 존재 한다"며 "SGLT-2가 심부전에서 급여가 안 되지만 환자가 원하는 경우 비급여에 대한 내용을 설명 후 진행하는 처방은 늘고 있다"고 말했다. 유비스트자료 메디칼타임즈 재구성. 이와 별개로 SGLT-2 시장으로 눈을 돌려보면 급여를 받은 당뇨병 영역에서 자디앙과 포시가가 엎치락뒤치락하는 모습을 보이고 있다. 의약품 시장조사기관 유비스트 자료 기준 후발주자인 자디앙이 지난 2020년 4분기 93억원을 기록하면서 포시가의 91억원보다 높은 처방실적을 보였지만 올해 2분기에는 자디앙과 포시가가 각각 89억원, 92억원을 기록했다. 상대적으로 다른 SGLT-2계열 치료제의 처방실적이 답보상태인 것을 고려했을 때 자디앙과 포시가가 심부전 영역에서도 경쟁을 할 가능성이 높다. 한국릴리 김계원 전무는 "자디앙의 임상 디자인이 한국인 환자가 포함됐다는 점과 자디앙만이 가진 예후 등을 강조해 나갈 예정이다"며 "마케팅 활동 측면에서는 베링거인겔하임과 릴리는 물론 로컬 파트너와 함께 시장에서 목소리를 높이며 프로모션 경쟁력을 가져나가겠다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=황병우 기자 SGLT-2 억제제 자디앙(성분명 엠파글리플로진)이 박출률 보존 심부전(HFpEF)까지 발을 넓히면서 향후 국내 심부전 치료 처방시장에 미칠 영향에 관심이 모아지고 있다. 같은 SGLT2 억제제 계열인 포시가(성분명 다파글리플로진)가 먼저 박출률 감소 심부전(HFrEF)으로 국내 적응증을 획득했다는 점에서 자디앙의 연구 성과가 이를 뒤집을 한방이 될 수 있을지 주목받고 있는 것. 특히, 기존 치료 영역인 당뇨 외에도 심부전, 신장으로 영역을 확대하고 있는 SLGT-2i 계열 약들간의 경쟁 구도도 또 하나의 관전 포인트가 될 것이란 분석이다. 기사의 이해를 돕기 위한 사진으로 기사내용과 직접적인 관련은 없습니다. 최근 유럽심장학회 연례학술대회(ESC 2021)에서는 자디앙의 심부전 효과를 증명하는 EMPEROR-Preserved 임상 연구 전체 결과가 발표됐다. 연구 결과 당뇨병 동반 여부에 관계없이 자디앙은 성인 박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자에서 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 위약군 대비 21% 감소시켜 1차 복합 평가 변수를 충족했다. 또한 주요 2차 평가 변수 분석에서는 자디앙이 심부전으로 인한 첫 입원과 반복적인 입원의 상대적 위험을 27% 감소시켰으며 신기능 감소를 유의하게 지연시키는 것으로 나타났다. 이에 대해 원주세브란스병원 심장내과 손정우 교수는 "그동안 박출률 보전 심부전에 대한 치료제 개발이 모두 실패한 상황에서 처음으로 1차 평가 변수를 달성했다는 것은 굉장히 고무적이다"며 "심혈관 사망 부분 지표는 아쉽지만 다른 부분에서 충분한 이득이 생겼다고 본다"고 밝혔다. 그는 이어 "허가 상황을 지켜봐야겠지만 임상 현장에서 사용할 수 있는 확실한 무기가 생긴 것"이라며 "그동안 여러가지 처방으로도 개선되지 않았던 박출률 보전 심부전 환자에게 좋은 소식으로 본다"고 강조했다. 이번 임상과 관련해 한국 대표 코디네이터로 참여한 최동주 대한심부전학회 회장 역시 국내 심부전 환자가 100만 명을 돌파하고 있는 가운데 그 절반을 차지하는 박출률 보존 심부전 환자를 위한 새로운 약이 나왔다는 점에서 의미가 있다는 평가를 내리고 있다. 또 최 회장은 EMPEROR-Preserved 임상 연구에 13개 국내 의료기관이 참여했다는 점에서 한국의 심부전 치료 환경이 반영된 점을 주목하고 있다. (왼쪽부터)포시가, 자디앙 제품사진. 그만큼 임상 현장에서는 연구 성과가 확실한 만큼 자디앙의 허가를 전제로 처방을 하지 않을 이유가 없다는 분위기가 형성되고 있다. 다만, 박출률 감소 심부전에서 허가를 받은 포시가와 비교했을 때 처방 패턴 변화는 추이를 지켜봐야 한다는 입장이다. 익명을 요구한 서울 상급종합병원 심장내과 A교수는 "현재 포시가와 자디앙이 순차적으로 좋은 연구 성과를 기록하면서 계열효과까지 거론되고 있다"며 "박출률 감소에서 이미 포시가를 사용해왔기 때문에 당장은 선호도가 있겠지만 범용 측면에서 자디앙이 주목받을 가능성도 높다"고 말했다. 특히, A교수는 향후 딱 잘라 심부전 범주를 구분하기 어려운 중간 영역의 환자들에 대한 처방이 늘 수 있을 것으로 예측했다. 그는 "박출률 보존과 감소 사이의 심부전 환자도 분명히 존재하기 때문에 자디앙이 양쪽에서 데이터를 내놓은 점에서 선점 효과도 있을 것"이라며 "하지만 포시가도 관련 연구를 진행하는 것으로 알고 있어 앞으로 상황을 지켜봐야할 것 같다"고 밝혔다. 이처럼 대부분 의료진이 SGLT-2i 계열 치료제의 심부전 영역의 성과와 확장성에 대해 긍정적인 평가를 내리고 있지만 결국 문제는 허가와 급여 진행 상황이다. 현재 포시가는 박출률 감소 심부으로 허가를 받았지만 아직 비급여 상태이며 자디앙은 EMPEROR-Reduced 연구를 기반으로 박출률 보존 심부전 적응증으로 올해 중 허가를 목표로 하고 있는 상태다. 제약업계에서는 자디앙이 박출률 보존 심부전으로 적응증 허가를 받는다면 포시가와 자디앙이 동시에 급여권 진입이 가능할 것이란 조심스런 관측도 나오고 있는 상황이다. 엔트레스토 PARAGON-HF 연구와 자디앙 EMPEROR-Preserved 연구 비교(미국심장학회지 일부 발췌). 또 베링거인겔하임과 릴리는 이번 임상 결과를 바탕으로 올해 중으로 규제 기관에 심박출률 보존 심부전 관련 자료 제출 한다는 계획이지만 FDA 허가 이후에야 허가가 진행되는 국내 상황을 고려했을 때 당장에 처방권 진입이 가능할지는 미지수다. 여기에서 생기는 하나의 변수는 엔트레스토. 현재 노바티스는 엔트레스토의 박출률 보존 심부전 적응증을 신청한 것으로 알려져 있다. 기반이 된 PARAGON-HF연구는 1차 목표달성에는 실패했지만 '정상이하(below normal)'라는 조건을 통해 FDA 허가를 받았던 만큼 같은 조건으로 국내 허가도 노릴 것으로 예상된다. 결국 의료진에 따라 일부 환자라는 제한점은 있지만 현재 마땅한 박출률 보존 심부전 치료제가 없는 상황에서 허가 상황에 따라 특정 약물을 선제적으로 사용할 가능성도 높아진 셈이다. 손 교수는 "심부전 환자가 한번 입원 할 때마다 기능이 나빠졌다 회복하는 과정을 거치는데 대부분이 원래 상태로 돌아오지 못한 채 회복된다"며 "결국 입원을 예방해 주는 것이 중요하기 때문에 그런 면에서 박출률 보존 심부전 치료제의 등장은 긍정적이다"고 말해다. 끝으로 그는 "결국 재정적인 면에서 외래에서 약을 쓰는 것보다 환자가 입원했을 때 들어가는 의료 재정이 훨씬 크다는 점도 고려 돼야 할 것으로 본다"며 "경제적인 면이나 환자 삶의 질 측면 등에서 허가와 급여가 빨리 이뤄지길 바란다"고 덧붙였다.

메디칼타임즈=최선 기자 박상준 기자 : 안녕하십니까. 한주간의 주요 이슈를 진단하는 메타포커스 시간입니다. 지난달 27일 시작된 유럽심장학회 연례회의, ESC congress가 4일간의 일정으로 종료됐습니다. 유럽심장학회는 미국심장학회와 양대산맥으로 새로운 연구 소식은 물론 최신 지견을 반영한 치료 가이드라인을 발표해 전세계에 영향을 주는 굵직한 학회입니다. 올해 역시 신약과 관련한 새로운 임상 소식이 많이 업데이트 돼 기대감을 충족시켰다는 평입니다. 오늘 의약학술팀 최선 기자와 함께 관련 내용을 살펴보도록 하겠습니다. 박상준 기자 : 최선 기자, 유럽심장학회라고 하면 사람들이 잘 모를 수도 있습니다. 어떤 학회인가요? 최선 기자 : ESC는 1950년에 설립됐는데요, 매년 다양한 학술 주제 및 연구 성과들을 공유하는 연례회의를 개최합니다. 제1차 연례회의가 1950년 9월 런던에서 개최된 만큼 벌써 70년이 넘는 연혁을 자랑합니다. 코로나19 유행으로 작년과 마찬가지로 온라인 형태로 진행됐는데요, 원하는 주제별로 세션을 골라볼 수 있게 총 15개 채널을 가동하고, e-포스터만 약 4000개를 공개하는 등 양과 질 모두 명실상부한 탑클래스 학회라고 할 수 있습니다. 박상준 기자 : 아무래도 학술대회이다 보니 처방이나 진료 지침에 변화가 예상되는데, 그런 파급력을 미칠 톱픽을 꼽자면 무엇이 있을까요? 최선 기자 : 올해 최대 화두는 심부전에서 영향력을 확대하고 있는 SGLT-2 억제제가 박출률 보존 심부전(HFpEF) 치료제로 등극할 수 있는지 여부였습니다. 지난 30년간 다양한 후보물질들이 박출률 보존 심부전 치료제로서의 가능성을 보였지만 끝내 실패했습니다. 반면 당뇨병 약제로 시작한 SGLT-2 억제제 엠파글리플로진은 박출률 보존 심부전에서 최초로 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 감소시킨다는 사실을 확인하며 이정표를 세웠습니다. 박상준 기자 : FDA가 올해 2월 심부전 치료제 엔트레스토를 박출률 보존 심부전 치료제로 승인하지 않았나요? 이미 치료제가 있는데 왜 사람들이 엠파글리플로진에도 관심을 갖는 건가요? 최선 기자 : 박출률 보존 심부전 치료제라는 같은 동일 선상에 놓고 두 약제를 비교하기엔 무리가 있습니다. 엔트레스토는 목표로 내세웠던 1차 지표 충족에는 다소 기대에 못미치는 결과를 보이며 '반쪽 성공'이라는 꼬리표가 붙었기 때문입니다. 반면 엠파글리플로진은 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 위약군 대비 21% 감소시켰고, 입원과 반복적인 입원의 상대적 위험을 27% 감소시키면서 사실상 임상의를 만족시킬만한 '첫 치료제'라는 타이틀이 붙었습니다. 박상준 기자 : SGLT-2 억제제는 당뇨병 약제로 시작했는데 그럼 이제 심장 영역에서 홀로서기를 했다고 볼 수 있는 건가요? 최선 기자 : 네 그렇습니다. 이미 작년 ESC에선 엠파글리플로진의 심부전 치료제 가능성을 살핀 EMPEROR-Reduced가 발표돼 관심을 끌었습니다. 올해 ESC는 작년의 가능성 확인에서 더 나아가 치료 지침을 개정하며 해당 약제를 심부전 치료에 권장한다고 제시했습니다. 이번 언급으로 SGLT-2 억제제는 당뇨병 약제로 그치는 것이 아닌, 심장 영역에서 쓰일 수 있는 약제로 거듭났다고 볼 수 있습니다. 더 나아가 박출률 보존 심부전과 같은 기존에 약제가 없던 분야까지 활동 반경을 넓힌 만큼 더 이상 SGLT-2 억제제를 당뇨병 약제로 한정시키기에는 무리가 있습니다. 박상준 기자 : 다른 연구 결과도 궁금합니다. 작년 ESC에선 이상지질혈증 치료제 신약 에볼로쿠맙 임상만 12편이 쏟아지며 새 시대를 예고했는데, 올해는 어떤가요? 최선 기자 : PCSK9 억제제 계열인 에볼로쿠맙은 기존 약과는 차별화된 강력한 지질 강하 효과로 주목을 끌었는데요. 문제는 역설적이게도 효과가 너무 강력하다는 것이었습니다. 보통 이상지질혈증에선 LDL 콜레스테롤을 낮추면 낮출수록 더 좋다는 'The lower is the better'가 상식으로 통하는데 과연 40mg/dL까지 극단적으로 낮추는 것이 효과적인지에는 전문가들간 이견이 있었습니다. 이번 ESC에서 발표된 연구에선 초고위험군을 대상으로 LDL 콜레스테롤을 약 20mg/dL까지 감소시킨 경우에도, 심혈관 사망 등 위험이 크게 감소해 적극적인 치료의 당위성을 확인했습니다. 박상준 기자 : 올해 유독 항응고제 관련 연구도 많이 나온 것 같습니다. 어떤 연구들이 있었나요? 최선 기자 : 경피적 대동맥판막 치환술인 TAVI 시술 환자가 늘어나면서 시술 이후 적합한 경구용 항응고제를 찾는 연구가 본격화되고 있습니다. 신약 에독사반과 기존 비타민 K 길항제를 비교한 연구가 그것인데요. 이외 스텐트 삽입술을 받은 출혈 위험이 높은 환자에게 적절한 이중항혈소판요법(DAPT) 기간을 탐색한 연구, DAPT 단독과 DAPT와 타 약제 처방 조합을 비교한 연구까지 다양했습니다. 박상준 기자 : 항응고제 관련 주요 연구 결과도 말씀해주시죠. 최선 기자 : 네, MASTER DAPT 임상은 출혈 고위험 환자를 대상으로 이중항혈소판요법을 1개월 단기로 할지, 6개월 장기로 할지 비교한 연구입니다. 분석 결과 효과는 비슷한 반면 출혈 위험에선 1개월 단기 요법이 비교적 안전했다는 결론입니다. TAVI 시술 후 심방세동 환자를 대상으로 에독사반과 비타민 K 길항제를 비교한 연구에선 이상 사례 발생률은 비슷한 반면 주요 출혈의 발생률은 에독사반이 더 높았다는 결과가 나왔습니다. 신약이라고 무조건 더 우수한 건 아니라는 뜻입니다. 이외 스텐트 이식을 받는 급성 관상동맥 증후군 환자는 1개월간의 이중항혈소판요법을 받고 클로피도그렐로 전환하는 것보다는 12개월간 이중항혈소판요법을 유지하는 것이 심혈관 사건 감소에 효과적이라는 연구 결과가 나왔습니다. 박상준 기자 : 약제만큼 의료기기 역시 IT 기술과 융합하면서 새로운 치료 방식으로 급부상중입니다. 다양한 학회들이 앞다퉈 웨어러블 기기 및 원격의료의 효용을 언급하거나 가이드라인에 기기 활용을 명시하면서 주가가 뛰고 있는데요, 이번 ESC에선 새로운 경향이 있었나요? 최선 기자 : 원격 및 웨어러블 기술이 발전하면서 ESC에서도 약제에 준하는 만큼의 의료기기들의 임상적 효용을 밝힌 연구들을 전진 배치했습니다. 문제는 기대감을 충족시키기에 아직은 점검해야 할 부분이 많다는 것입니다. 심방세동을 지속적으로 모니터링해 약제를 조기 투약할 수 있게 하는 루프 레코더가 사망률 감소에 기여하는 바가 없다는 연구에 이어 폐동맥 압력 센서를 통한 심부전 치료 역시 생존율 개선 입증에 실패하며 기대감에 찬물을 끼얹었습니다. 이상 징후를 사전 탐지하고 대응을 했지만 이같은 조치가 사망률과 같은 실제 임상 지표로는 이어지지 않았다는 뜻입니다. 이식형 심장 모니터 관련 연구도 마찬가지입니다. 조기 발견에선 효용이 있었지만 연구 목표 자체가 사망률이나 입원률을 살피지 않아 아직은 조심스러운 단계입니다. 박상준 기자 : 네 잘들었습니다. ESC에서 발표된 연구들은 전세계 치료 지침에 많은 영향을 끼치는 것이 사실입니다. ESC가 다양한 신약 및 지침으로 화두를 던진 만큼 이를 한국형 지침으로 바꾸거나, 실제 지침들이 한국인에게 효과가 있는지 밝히는 노력이 국내 전문가들에 의해 진행될 것으로 전망됩니다. 이와 관련한 새 소식이 나오는대로 다시 메타포커스에서 진단해보겠습니다. 감사합니다.

메디칼타임즈=황병우 기자 SGLT2 억제제 자디앙(성분명 엠파글리플로진)이 박출률 보존 심부전에서 최초로 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 감소시키며 새 이정표를 세웠다. 독일 베를린 샤리테대학병원 Stefan D. Anker 교수 ESC 2021 발표 모습. 베링거인겔하임과 일라이 릴리는 지난 28일(현지시간) 유럽심장학회 연례학술대회(ESC 2021)에서 EMPEROR-Preserved 임상연구 전체 결과 발표 통해 이같이 밝혔다. 이번 결과는 뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨(NEJM)에도 게재됐다.(10.1056/NEJMoa2107038) EMPEROR-Preserved 임상시험에는 총 5988명의 심부전 환자가 참가했으며, 이 중 4005명은 좌심실 박출률(LVEF)이 50% 이상 그리고 1983명은 LVEF가 50% 미만이었다. 참가자들은 자디앙 10mg(n=2997명) 또는 위약군(n=2991명)에 무작위로 배정돼 1일 1회 투여받았다. 전반적인 안전성 프로파일은 이전의 임상시험 결과들과 일관되게 나타났다. 임상시험 결과 당뇨병 동반 여부에 관계없이 성인 박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자에서 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 상대적 위험을 위약군 대비 21% 감소시켜 1차 복합평가변수를 충족했다. 또한 주요 2차 평가변수 분석에서는 자디앙이 심부전으로 인한 첫 입원과 반복적인 입원의 상대적 위험을 27% 감소시켰으며 신기능 감소를 유의하게 지연시키는 것으로 나타났다. 아울러 EMPEROR-Preserved 임상시험에서 자디앙의 임상적 유효성은 EMPEROR-Reduced 임상시험 결과와 유사하게 나타났다. EMPEROR-Reduced 임상시험에서 자디앙은 심박출률이 감소된 성인 심부전(HFrEF) 환자를 대상으로 위약 대비 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 상대적 위험을 25% 감소시켰다. 즉, EMPEROR-Preserved 및 EMPEROR-Reduced 임상시험을 종합한 결과 이후 자디앙이 전체 심부전 스펙트럼에 걸쳐서 환자 예후를 개선시킨 최초의 치료제 타이틀을 가질 것이란 평가다. 자디앙 ESC 2021 발표 내용 일부 발췌. 베링거인겔하임 와히드 자말 부사장은 "EMPEROR-Preserved 임상시험을 통해 자디앙이 환자들에게 유의한 치료 혜택을 제공하는 것으로 확인된만큼 의료진과 환자 모두 큰 기대를 가지고 있다"고 밝혔다. 임상 한국 대표 코디네이터로 참여한 최동주 대한심부전학회 회장은 "이번 임상의 1차평가변수인 위약 대비 심박출률 보존 심부전 환자의 심혈관질환에 의한 사망 및 심부전으로 인한 입원에 대한 복합 위험 감소가 충족됐다"며 "국내 의료기관이 해당 연구에 참여함으로써 한국의 심부전 치료 환경이 반영된 점에서 의미가 있다"고 강조했다. 한편, 자디앙은 현재 혈당이 충분히 조절되지 않는 성인 제2형 당뇨병 환자 치료에 대한 적응증을 승인받았으며 미국 및 유럽에서는 심박출률이 감소된 성인 심부전 환자 치료에 사용할 수 있도록 허가를 받은 상태다. 베링거인겔하임과 릴리는 이번 임상 결과를 바탕으로 올해 중으로 규제기관에 심박출률 보존 심부전 관련 자료 제출 한다는 계획이다.

메디칼타임즈=황병우 기자 베링거인겔하임과 릴리가 개발한 SGLT-2 억제제 자디앙(성분명 엠파글리플로진)이 박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자의 입원 및 사망 위험 감소를 입증했다. 자디앙 제품사진. 베링거인겔하임과 릴리는 지난 6일(현지시간) 박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자 대상 3상 임상 EMPEROR-Preserved 연구의 탑라인(topline) 결과를 발표했다. 발표에 따르면, 자디앙은 당뇨병 동반 여부와 관계없이 HFpEF 성인 환자의 심혈관질환에 의한 사망 또는 심부전으로 인한 입원 위험을 유의하게 낮춰 1차 종료점을 달성했다. 심부전은 심장의 구조적 혹은 기능적 이상으로 말초 기관에 필요한 만큼의 산소를 전달하지 못하는 상태를 말하며, 관상동맥질환, 고혈압, 판막질환, 심근증 등 여러 심혈관질환의 최종 합병증으로 나타나는 질환이다. 전 세계적으로는 6천만 명 이상의 환자가 심부전을 앓고 있으며, 그중 절반인 3천만 명 정도가 HFpEF 환자인 것으로 알려졌지만, 현재까지 HFpEF 환자 치료에 효과를 입증한 치료제는 전무한 상황이었다. EMPEROR-Preserved는 당뇨병 동반 여부와 관계없이 HFpEF 환자 5988명을 대상으로 자디앙 10mg과 위약의 유효성·안전성을 비교한 임상 3상으로 1차 목표점은 최대 38개월 동안 확인된 심혈관질환에 의한 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 첫 발생이다. 다만, 이번 발표에서 구체적인 데이터를 공개하진 않았으며 다음 달 열리는 유럽심장학회 연례학술대회에서 세부내용이 발표될 예정이다. 임상 책임연구원인 독일 샤리테 CVK 대학병원의 슈테판 앵커 교수는 "HFpEF는 오랫동안 치료가 어려운 심부전 유형이었다"며 "이번 연구에서 자디앙이 HFpEF 환자의 심혈관질환에 의한 사망 또는 심부전으로 인한 입원 위험을 줄인다는 것을 증명했다"고 말했다. 또 베링거인겔하임의 부사장인 와히드 자말 박사는 "이번 임상시험에서 얻은 근거들은 엠파글리플로진이 박출률 보존 심부전 치료를 재정의 할 가능성을 보여준다"며 "이번 결과를 바탕으로 심부전의 전체 스펙트럼에 걸쳐 긍정적인 영향을 미칠 수 있는 엠파글리플로진의 잠재력을 확신한다"고 덧붙였다. 한편, 자디앙은 앞서 EMPEROR-Reduced 3상 임상연구를 통해 위약 대비 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원의 복합 상대적 위험을 유의하게 25% 감소시켰다는 내용의 연구 결과를 발표한 바 있다. 이를 바탕으로 자디앙은 최근 EU집행위원회(European Commission)로부터 심박출률 감소된 성인 심부전(HFrEF) 치료에 대한 적응증 확대를 승인받았다.

메디칼타임즈=황병우 기자 자디앙(성분명 엠파글리플로진)이 EU집행위원회로부터 심박출률이 감소된 성인 증후성 만성 심부전(수축기 심부전) 치료제로 시판 허가를 받았다. 베링거인겔하임과 일라이 릴리는 21일(현지시간) 홈페이지를 통해 약물사용자문위원회(CHMP)가 지난 5월 내린 권고안에 따라 적응증 확대가 이뤄졌다고 발표했다. 것이다. EU는 자디앙의 유심박출률 감소된 심부전 적응증 확대를 승인했다(베링거인겔하임 홈페이지 발췌) 이번 승인은 엠파글리플로진이 위약 대비 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원 위험을 통계적으로 유의하게 25% 감소시킨 EMPEROR-Reduced 연구 결과를 기반으로 이뤄졌다. EMPEROR-Reduced 연구는 SGLT2 억제제 관련 포괄적인 임상연구인 EMPOWER 임상 프로그램의 일환으로, 심장‧신장‧대사질환 영역에서 엠파글리플로진이 환자에 미치는 영향평가를 중점으로 하고 있다. 연구결과, 1차 평가변수에 대한 엠파글리플로진의 효과는 제 2형 당뇨병 동반 여부에 관계없이 모든 하위그룹에서 일관되게 나타났다. 또 주요 2차 평가변수 분석에서는 엠파글리플로진이 심부전으로 인한 첫 입원과 반복적인 입원의 상대적 위험을 30% 감소시키고, 신기능 저하를 통계적으로 유의하게 지연시키는 것으로 조사됐다. 임상연구원으로 참여한 프랑스 로렌대학교 파에즈 자나 교수는 "이번 승인은 유럽 내 수백만 명의 환자에게 혜택을 줄 수 있는 중요한 치료 옵션을 제공할 수 있게 됐다"며 "엠파글리플로진과 같은 신규 치료 옵션은 생명을 살리고 병원 입원 시간을 줄이게 해준다"고 평가했다. 자디앙 제품사진. 이어 베링거인겔하임 부사장 와히드 자말 부사장은 "자디앙은 제2형 당뇨병 환자에게서 심혈관계 보호 효과 및 심혈관계 예후 개선을 보여준 최초의 SGLT2 억제제"라며 "당뇨병 여부에 관계없이 심박출률이 감소된 심부전 환자에게 자디앙을 치료 옵션으로 제공할 수 있게 돼 기쁘다"고 밝혔다. 이와 함께 자디앙이 심박출률이 감소된 성인 증후성 만성 심부전(수축기 심부전) 치료제로 허가를 받으면서 올해 안에 EMPEROR-Preserved 임상연구 결과도 발표될 것이라는 게 일라이릴리의 설명이다. 일라이 릴리 제품개발부 부사장인 제프 에믹 박사는 "EMPEROR-Preserved 임상연구에서는 당뇨병 동반 여부와 관계없이 심박출률이 보존된 성인 만성 심부전 환자를 대상으로 엠파글리플로진의 영향을 살펴보고 있다"며 "전 세계 수백만 명의 심부전 및 주요 대사질환 환자를 위한 솔루션을 찾고자 지속적으로 노력하고 있다"고 강조했다.

메디칼타임즈=최선 기자 미국심장학회(American College of Cardiology, ACC)가 심부전 치료 지침을 4년 만에 업데이트하면서 변경 사항에 관심이 모아지고 있다. 바뀐 치료 지침은 당뇨병 치료제에서 심부전 치료제로 거듭난 SGLT-2 억제제를 주요 약제로 제시하는 한편, 기존 약제인 ACEI나 ARB 치료 없이도 ARNI 계열 엔트레스토를 초기 치료에 활용 가능하다는 내용을 포함해 신규 약제가 부각됐다. 11일 미국심장학회는 2017년 작성된 심부전 치료 의사 결정 가이드라인을 신규 업데이트했다. 2017년 지침에서 크게 바뀐 지점은 안지오텐신 수용체 네프릴리신 억제제(ARNI)인 엔트레스토(성분명 사쿠비트릴/발사르탄)와 SGLT-2 억제제(성분명 엠파글리플로진, 다파글리플로진)가 HFrEF 관리를 위한 주요 약제로 등장했다는 데 있다. 빅토리아 연구에서 효용 입증에 실패한 경구용 sGC 자극제 베리시구아트는 지침에 포함되지 않았다. ▲엔트레스토 초기 치료제로 사용 가능 학회는 "HFrEF의 치료 최적화에 초점을 맞춘 2017년 지침 간행 이후, ARNI에 대한 더 많은 데이터가 등장했다"며 "이러한 데이터에는 ACEI 또는 ARB 치료없이 일부 환자에서 신규 약제로 ARNI를 사용하는 것이 포함된다"고 밝혔다. 이어 "또 ARNI 투약 후 질환 증상과 신체 기능 및 삶의 질 개선이 환자들로부터 보고됐다"며 "기존 약제와 무관하게 ARNI 약제의 효과가 나타나기도 했다"고 언급했다. 미국심장학회가 제시한 초기 약제 투약 지침 중 일부 학회는 저혈압이나 중증의 HFrEF 환자 등 모든 환자에서 ARNI가 적합한지는 확정하지 않았지만 전통적인 치료제 사용없이 ARNI의 초기 투약이 가능하다고 제시했다. 과거 가이드라인은 ACEi나 ARB를 4주 이상 안정된 용량으로 사용한 환자를 대상으로 엔트레스토로 바꾸라고 제시했다. 학회가 제시한 초기 투약 용량은 일 두번의 사쿠비트릴/발사르탄 24/26~49/51mg 투약이다. 이어 목표 용량은 일 두번 97/103mg까지 증량할 수 있다. 고용량 ACEI 투약환자(에날라프릴 일 10mg) 및 고용량 ARB 투약환자(발사르탄 일 160mg)일 경우 엔트레스토의 초기 투약 용량은 일 두번 49/51mg이다. 이외 신규 엔트레스토 투약이나 저용량 ACEI/ARB 투약환자일 경우 엔트레스토 투약 용량은 일 두번 24/26mg이다. ARNI는 투약의 최우선 순위로 거론됐다. 학회는 각 계열 약제로 첫 투약이 시작될 수 있지만 ARNI이 우선(ARNIs are the preferred agents)이라고 언급했다. ARNI 투약이 불가능한 환자를 대상으로 ACEI/ARB를 투약하고, 베타 차단제의 경우 근거가 있는 약제일 경우에만 투약하라고 제시해 우선순위에서 밀려났다. 엔트레스토의 초기 사용 가능 지침은 예견된 결과다. 2018년 발표된 TRANSITION 연구에서 초기 환자들에게 효과를 확인한 바 있기 때문이다. 국내 심부전학회 역시 작년 치료 지침을 변경하며 엔트레스토를 전진 배치한 바 있다. ▲SGLT-2 억제제 신규 등장 당뇨병약으로 시작한 SGLT-2는 작년 DAPA-HF와 Emperor-Reduced 연구를 통해 심부전 치료 가능성을 확인한 바 있다. 학회는 작년 미국 FDA가 다파글리플로진을 심부전약으로 확대 승인한 결과를 지침에 반영했다. 학회는 "4744명의 HFrEF 환자를 대상으로 한 DAPA-HF 연구에서 다파글리플로진은 심부전으로 인한 병원 방문 위험이 30% 감소하고 심혈관 사망 위험은 18%가 감소했다"며 "3730명을 대상으로 한 EMPEROR-Reduced 연구에서는 엠파글리플로진 투약군에서 유의미한 심혈관 사망 및 심부전 입원 위험 감소가 관찰됐다"고 설명했다. 학회는 엠파글리플로진과 다파글리플로진을 같은 선상에서 제시했다. 초기 용량과 목표 용량 모두 일 10mg으로 동일하다. 다만 추정 사구체여과율(eGFR)에 따라 다파글리플로진은 30 미만인 경우, 엠파글리플로진은 20 미만인 경우 사용에 주의가 당부된다. 이외 학회는 SGLT-2의 주요 부작용으로 거론된 급성 신장 손상 및 생식기 감염 등에는 처방 주의를 당부했다

메디칼타임즈=원종혁 기자 경구용 심부전 치료제로 처방 적응증을 넓혀잡던 제2형 당뇨병약 'SGLT-2 억제제'들이 만성 신장질환(CKD) 환자에서도 치료혜택을 공고히 하면서, 심장·신장·대사질환에 대체 선택지로 가능성을 끌어올리고 있다. 관련 임상을 진행 중인 계열약 선발품목들인 '자디앙(엠파글리플로진)'과 '포시가(다파글리플로진)'가 추가 하위분석 결과를 내놓으면서 신장보호 효과를 명확히한 것인데, 현재 두 품목 모두 글로벌 허가당국으로부터 신속심사제(패스트트랙)를 밟아가고 있어 처방권 진입에도 귀추가 주목된다. 주목할 점은, 학계 전문가들도 이러한 SGLT-2 억제제의 혜택을 놓고 '심장 및 신장 대사질환(cardio-renal-metabolic conditions)'에 복합적인 보호효과를 가진 경구 선택지로는 성공 가능성이 크다는 평가를 내리고 있다는 대목이다. 올해 미국신장학회(ASN) 콩팥주간(Kidney Week 2020)에 열린 온라인 학술대회에서는 만성 신장질환 환자를 대상으로 SGLT-2 억제제들의 임상적 혜택을 평가한 전문가 회의가 차례로 진행됐다. 계열약 임상으로는 자디앙(엠파글리플로진)이 3상임상 'EMPEROR-Reduced 연구'를, 포시가(다파글리플로진)는 'DAPA-CKD 연구'를 통해 각각의 추가 하위분석 자료를 제시했다. 여기서 이들 SGLT-2 억제제들은 최신 추가분석을 진행한 결과, 제2형 당뇨병이나 특정 기저질환 동반여부에 상관없이 만성 신장질환 환자의 신기능 및 신장 사망 또는 심혈관 위험도를 감소시키는 복합적인 혜택을 보고한 것으로 분석했다. 다시말해, 광범위한 만성 신장질환 환자에서 SGLT-2 억제제를 표준옵션으로 충분히 고려해볼 수 있을 것이란 평가를 내놓은 것이다. 일단 학회에 따르면, 만성 신장질환은 신기능이 지속적으로 감소하는 진행성 질환으로 대략 7억명의 환자가 질환을 경험하는 것으로 추산하고 있다. 하지만, 환자 대다수가 여전히 정확한 진단을 받지 않고 관리의 사각지대에 놓인 것으로 집계했다. 또 만성 신장질환을 일으키는 주요 원인으로는 당뇨병(38%)과 고혈압(26%), 사구체신염(16%) 순으로 꼽혔다. 엠파글리플로진 "EMPA-KIDNEY 근거 신속심사 대기 중" 자디앙. 먼저 자디앙의 3상임상 'EMPEROR-Reduced 연구'의 새 하위분석 결과는, 심부전 혜택 검증에 더해 만성 신장질환 개선혜택을 강조하고 있다. 주요 결과를 보면, 자디앙 치료군에서는 만성 신장질환 동반여부에 상관없이 심각한 신장 이상반응이나 심혈관사망 및 심부전 입원율 등 복합평가지표를 유의하게 감소시키며 신장 및 심혈관 보호효과를 부각시킨 것이다. 여기서 만성 신장질환 상태나 당뇨병 동반여부에 관계없이 심박출률이 감소한 심부전 환자(HFrEF)를 대상으로 심장-신장치료성적(cardio-renal outcomes)을 개선시켰다는 게 핵심이었다. 실제 확장분석 결과에서도, 심혈관 혜택에 더해 복합신장 지표를 추가로 개선시키면서 말기신장질환(ESRD) 및 신장기능 감소를 절반 가까이 줄였다는 평가다. 책임저자인 프랑스 로레인의대 파이에즈 자나드(Faiez Zannad) 교수는 발표를 통해 "심부전과 만성 신장질환은 각각 높은 입원율과 조기 사망에 주요 원인으로 거론되는 가운데 이번 결과는 엠파글리플로진이 심혈관 사망을 비롯한 심부전 입원율을 감소시키고 신장기능 감소를 지연시키는 충분한 혜택을 보여주고 있다"고 밝혔다. 그러면서 "특히 만성 신장질환 동반여부에 관계없이 심박출률이 감소한 심부전 환자에서는 이러한 혜택이 강조됐다는게 주목할 부분"이라고 덧붙였다. 앞서 공개된 EMPEROR-Reduced 연구에서도 자디앙은 관련 심혈관 복합지표들을 이미 상당부분 개선시킨 것으로 보고한 바 있다. 이를테면, 심혈관 사망 또는 심부전 입원율을 25% 줄인데다, 심부전 첫 발생 및 재입원율을 30% 감소시켰으며 신기능 지표와 관련한 사구체여과율(eGFR)의 감소를 유의하게 지연시켰다. 베링거인겔하임 본사측은 "진행 중인 EMPOWER 임상프로그램에는 현재 'EMPEROR-Preserved'를 비롯한 'EMPA-KIDNEY' 연구가 포함돼 있으며, 지금껏 나온 임상데이터들을 살펴보면 엠파글리플로진의 잠재적인 역할에 대해 충분히 짚어볼 수 있을 것"이라고 설명했다. 이와 관련, 자디앙은 올해 3월 미국FDA로부터 만성 신장질환에 패스트트랙(Fast Track designation) 지정을 받았다. 해당 신속허가 검토는 EMPA-KIDNEY 결과를 근거로 진행될 예정이며, 임상의 최종 분석자료는 오는 2022년 제출될 전망이다. 심부전과 관련해서는 작년 6월 'EMPEROR-Reduced' 및 'EMPEROR-Preserved' 연구자료를 토대로 신속심사 대상에 지정됐다. 심박출률이 보존된 심부전 환자를 대상으로 잡은 EMPEROR-Preserved 연구 결과는 2021년 공개될 예정이다. 다파글리플로진 "당뇨병성 신장병증 및 고혈압, 사구체신염 감소 주목" 포시가. 더불어 SGLT-2 억제제 계열약인 포시가도 신장 보호효과를 두고 'DAPA-CKD' 3상임상을 통해 명확한 혜택을 보고했다. 기저질환에 상관없이 만성 신장질환 환자에서 신기능 악화를 비롯한 심혈관 또는 신장 사망 위험을 유의하게 개선시키는 결과지를 제시했기 때문이다. 특히, DAPA-CKD 연구의 새로운 하위분석 결과는 올해 학회에서 처음으로 발표되며 이목을 끌었다. 주요 결과를 살펴보면, 포시가는 위약 대비 당뇨병성 신장질환과 관련한 상대적 위험도를 37%까지 감소시키는 것으로 확인됐다. 고혈압은 25%, 사구체신염 57%, 이외 다른 알려지지 않은 원인에 의한 만성 신장질환 위험을 42%까지 줄인 것이다. 또한 포시가 투여군에서는 이차 평가지표에 포함된 기저질환에 상관없이 모든 원인에 기인한 사망 위험을 감소시켰다. 안전성과 내약성도 앞서 보고된 임상연구들과는 일관된 경향성을 보고했다. 책임저자인 네덜란드 그로닝겐의대 히도 히어스핑크(Hiddo L. Heerspink) 교수는 발표를 통해 "이번 분석자료는 포시가가 광범위한 만성 신장질환 환자에서 표준요법으로의 가능성을 강화시키는 결과"라면서 "특히 환자들이 가진 기저질환에 상관없이 이러한 혜택을 나타냈다는 점이 주목할 부분"이라고 평가했다. 한편 허가확대 작업에도 돌입한 상황이다. 이달초 미국FDA는 포시가의 경우 제2형 당뇨병 동반여부에 관계없이 만성 신장질환 환자에 혁신치료제지정(Breakthrough Therapy Designation)을 결정한 바 있다. 앞서 5월에는 제2형 당뇨병 동반여부에 상관없이 심박출률이 감소한 심부전 환자(HFrEF)를 대상으로 심부전 입원율 및 심혈관 사망 위험을 줄이는 목적으로 이미 허가범위를 확대받았다.

메디칼타임즈=최선 기자 심부전에 효용성을 입증한 SGLT-2i 연구 및 경구용 sGC 자극제 베리시구아트(vericiguat)를 다룬 빅토리아 연구 결과가 나온데 이어, 경구용 강심제 오메캄티브 3상 공개가 예정되면서 내년 심부전 치료지침의 대거 업데이트가 예정됐다. 국내에서도 올해 치료지침을 소폭 개정하는데 그쳤지만 내년에는 최신 연구를 반영한 다양한 지침 변화를 예고한 상태. 실제 16일 온라인 방식으로 진행된 대한심장학회 제64차 추계학술대회(KSC2020)에서는 심부전 환자 치료지침 변화 방향에 대한 점검 자리를 마련했다. 조현재 서울의대 순환기내과 교수는 현재 진행중인 연구 및 최신 연구 결과를 토대로 약물 사용 이슈 및 가이드라인 업데이트 방향을 제시했다. 조 교수는 "작년부터 올해까지 유럽심장학회, 미국심장협회·심장학회까지 거치면서 큰 변화가 없었다"며 "2016, 2017년 지침이 크게 바뀌었는데 그 이후 두 세가지 중요 약제에 대해 데이터가 축적됐기 때문에 반영의 과정이 필요하다"고 말했다. 조현재 서울의대 순환기내과 교수는 현재 진행중인 연구 및 최신 연구 결과를 토대로 심부전 치료 가이드라인 업데이트 방향을 설명했다. 그는 "심부전 치료와 관련해 올해 전문가 의견과 컨센서스를 기반으로 내년 주요 업데이트가 진행된다"며 "결국 변화의 핵심은 SGLT-2i와 엔트레스토의 위치가 어떻게 될지가 관건"이라고 설명했다. ▲2016년 이후 새로 나온 데이터들…지침 변화 예고 최근 빅토리아 연구 결과가 나오면서 경구용 sGC 자극제 베리시구아트에 대한 기대감은 한풀 꺾였다. 조 교수는 "soluble guanylate cyclase(sGC) stimulator라고 불리는 베리시구아트가 빅토리아 연구를 통해 박출률 감소 심부전 환자(HFrEF)를 대상으로 진행됐다"며 "결과는 통계적으로는 유의했으나 아주 확실하지는 않았다"고 밝혔다. 이번 결과에 따라서 가이드라인에서 어떤 위치를 차지할지에 대해서는 회의적이라는 게 그의 평. 향후 가이드라인에서 중요한 위치를 차지하지 못할 가능성이 크다는 뜻이다. 경구 강심제 오메캄티브(omecamtiv)의 3상 결과도 조만간 공개된다. 조현재 교수는 "이번 결과가 제대로 결과가 나오면 디곡신(digoxin) 이후에 200~300년만에 나오는 경구 강심제라서 큰 기대를 가지고 있다"며 "긍정적인 연구 결과가 나오면 임상에서 크게 도움이 될 것으로 보인다"고 말했다. 다음 토픽은 급성심부전에 대한 혈관확장제의 효과 여부다. 급성에 사용했던 혈관확장제를 다양한 종류, 혈압별로 연구했지만 효과 입증은 실패했다. 조 교수는 "급성심부전에 효과적인 약제는 없다는 게 가이드라인의 입장이 될 것 같다"고 밝혔다. ▲"SGLT-2i는 더 이상 당뇨병 약제가 아니다" 당뇨병약으로 시작한 SGLT-2i는 이제 심부전 치료지침에 중요 약물로 등장할 전망이다. 조 교수는 "유럽심장학회에서 가장 뜨거운 이슈인 SGLT-2i 연구인 Emperor-Reduced 결과가 발표됐다"며 "심부전 표준 치료에 더해 엠파글리플로진을 투여한 군에서 1차 평가 변수인 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원 발생이 위약군 대비 25% 정도 통계적으로 의미있게 감소됐다"고 밝혔다. 해당 연구에서는 제2형 당뇨병 유무와 관계없이 심부전 환자들에 대한 엠파글리플로진의 안전성 역시 확인됐다. 조 교수는 "SGLT-2i는 더 이상 당뇨병 약제가 아니라고 말할 수 있다"며 "이미 DAPA-HF와 Emperor-Reduced와 같은 큰 연구가 나왔기 때문에 근거는 완성이 됐고, 결국 우리나라에서 보험급여가 어떻게 되느냐가 임상에서의 활용을 결정할 것 같다"고 말했다. 그는 "최대 관심사는 SGLT-2i의 심박출계수 보존 심부전(HFpEF) 환자에 대한 효과인 것 같다"며 "지난 30년간 모든 연구가 효과 증명에 실패해왔는데 내년 SGLT-2i 결과가 ESC, ACC 두 군데서 결과가 나온다"고 말했다. 그는 "박출률 감소 심부전 환자(HFrEF)에서 보였던 긍정적인 결과가 HFpEF에서도 나온다면 심부전 보는 의사 입장에서는 굉장히 큰 변화라고 말할 수 있다"고 강조했다. SGLT-2i가 심장 영역에서 위상이 커지면서 가이드라인에서 차지할 지분도 커질 전망이다. 조 교수는 "당뇨병이 없는 HFrEF 환자에서 치료에서 SGLT-2i를 가이드라인 어디다에 넣어야 할지 문제"라며 "첫 치료제로 엔트레스토를 쓸 것인지, 아니면 SGLT-2i를 이뇨제와 비슷하게 모든 단계에서 쓸 것인가 하는 문제를 두고 국내, 미국, 유럽이 고민을 하고 있다"고 덧붙였다. ▲초기부터 엔트레스토 써라? 적극적 사용 길 열릴까 지침에서 다룰 또다른 주요 이슈는 심부전 환자의 퇴원후 사용 약제다. 안정적 상태를 유지하는 심부전 환자들은 병원 입원이 누적될수록 기대 여명이 급감한다. 안정적인 환자라고 해도 더 좋은 약제 및 더 적절한 용량의 약제를 찾는게 관건이다. 조 교수는 "퇴원하면 그 다음부터 심부전은 안정적인 상태라고 볼 수 있는지 이견이 있다"며 "3번 재입원하면 기대 여명 1년으로 줄어들 정도로 악화되기 때문에 다양한 약제를 써서 증상을 좋게 하고 재입원을 막아야 한다"고 강조했다. 그는 "실제로 가이드라인도 퇴원후 안정적인 상황이라도 약을 바꾸라고 나온다"며 "예후 좋은 환자들도 1년 후에는 예후가 좋지 않은 환자들과 모든 원인 사망이나 심혈관 사망, 입원이 똑같게 된다"고 설명했다. 이어 "환자가 안정적이라도 더 좋은 약제, 더 적절한 용량을 찾는게 좋다"며 "안정적인 상태였던 심부전 환자들이 재입원하거나 첫 입원했을 때 어떤 치료를 해야 할지가 가이드라인에 변화가 있어야 할 부분이다"고 덧붙였다. 안정적 환자에도 초기부터 엔트레스토를 써야 한다는 적극적인 주장에도 힘이 실리고 있다. 국내 심부전학회가 올해 업데이트한 치료지침에도 이같은 내용이 포함됐다. 급성 비보상성 심부전으로 입원한 환자에서 혈역학적으로 안정된 후 엔트레스토를 초기 치료로서 고려할 수 있다는 내용이 추가된 것. 조 교수는 "과거 가이드라인은 ACEi나 ARB를 4주 이상 안정된 용량으로 사용한 환자를 대상으로 ARNI 엔트레스토로 바꾸라고 제시했다"며 "하지만 소규모 연구를 통해 이뇨제 용량이 안정적인 환자를 대상으로 빠른 시점에 엔트레스토로 바꾼 결과 굉장히 큰 변화가 나왔다"고 말했다. 그는 "심장병 바이오마커인 NT-proBNP는 에날라프릴 대비 투약 첫째주에 24% 낮아졌고, 8주후에는 29%까지 낮아졌다"며 "이런 걸 기반으로 작년과 올해 ESC와 미국심장협회는 새 심부전 환자이거나 ACEi/ARB 안정적 환자라고 해도 1차 치료제로 엔트레스토를 고려할 수 있다고 했다"고 강조했다.

메디칼타임즈=메디칼타임즈 박상준 기자 : 메디칼타임즈가 한주간의 주요 이슈를 다루는 메타포커스 시간입니다. 심장학의 올림픽이라고 할 수 있는 유럽심장학회 연례학술대회(European Society of Cardiology Congress, ESC Congress 2020)가 8월 29일부터 9월 1일까지 4일간의 일정으로 개최됐습니다. 유럽심장학회는 미국심장학회와 양대산맥으로 심장학 기초부터 임상까지 방대한 내용이 발표되는 것으로 유명한데요, 매년 대규모 3상 연구와 비교임상을 발표해 전 세계 심장전문의들의 관심을 끌고 있습니다. 올해도 다양한 연구가 나온 것으로 알려졌는데 어떤 내용이 화제가 됐는지 대한심장학회 강석민 총무이사(세브란스병원 심장내과 교수)를 모시고 ESC 학술대회를 조명하는 시간을 가져보겠습니다. ▲이번 유럽심장학회가 열렸는데 어떤 부분을 흥미롭게 보셨는지 궁금합니다. 코로나 때문에 라인으로 보셨을것 같은데 올해는 주로 어떤 연구가 발표됐는지 알려주시면 좋을 것 같습니다. 강석민 이사 : 코로나19 사태로 이번 학술대회는 온라인으로 개최됐습니다. 주문자 요청(on-Demand)으로 볼 수 있는 3900여개의 e-포스터와 36개의 라이브 스트리밍 세션, 349개의 주제별 채널을 마련해 표제로 내세운 '디지털 경험(The Digital Experience)'에 걸맞는 학술대회를 개최했다고 생각합니다. 작년 ESC에서 발표된 DAPA-HF 연구 결과를 근거로 다파글리플로진 성분이 심부전 치료제로 적응증을 확대한 것과 마찬가지로, 올해는 엠파글리플로진의 심부전 치료 효과를 입증한 EMPEROR-Reduced가 발표돼 이목을 끌었습니다. 다파글리플로진의 신장약 활용 가능성을 모색하는 DAPA-CKD 연구도 주목할만합니다. ▲언급해주신대로 특히 당뇨약들의 연구가 많이 발표된 것 같습니다. 그중에서 엠파글리플로진(자디앙)의 심부전 효과 관찰 연구인 EMPEROR-Reduced 대표적이죠? 어떻게 보셨는지요? 강석민 이사 : EMPEROR-Reduced 임상은 당뇨병 유무와 상관없이 심부전 치료(좌심실 박출률 40% 이하)를 받고 있던 3730명의 환자들을 대상으로 매일 1회 엠파글리플로진 10mg을 투약해 효능을 위약과 비교한 연구입니다. 1차 복합 연구 종말점은 심혈관 사망 또는 심부전으로 인한 입원이었는데, DAPA-HF 와 매우 유사하게 약 25%를 감소 시켰고, 심부전으로 인한 첫 입원도 약 30% 정도로 매우 유사하게 감소시켰습니다. 단, 심혈관 사망으로만 봤을 경우에는 DAPA-HF 연구에 비해 매우 적게 감소되었고,(HR 0.82 vs HR 0.92) 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 못했습니다. 아마도 중간 추적 기간이 16개월로 상대적으로 짧은 연구이며, 대상 환자군의 임상적 양상이 좀 다른 것이 이유가 될 것 같습니다. 고위험군의 박출률 감소 심부전 환자를 대상으로 한 EMPEROR-Reduced 연구 결과와 DAPA-HF 연구 결과를 보면, 향후 심부전 환자의 치료 가이드 라인에 있어서 기존의 RAS blocker or ARNI, BB, MRA 와 더불어 우선적으로 고려해야 하는 약제로 자리 잡을 수 있을 것입니다. ▲사실 SGLT-2 억제제가 많은데 다파글리플로진, 얼투글리플로진에서 심부전 효과는 속속 확인되고 있는데, 이정도면 표준치료 가능성을 전망해도 되나요? 또 국내 처방 패턴의 변화 가능성을 어떻게 보시는지요? 강석민 이사 : 현재까지는 SGLT-2 억제제의 class effect(계열 효과) 라고 생각하고 있습니다. 현재 DAPA는 미국 FDA label에서 다음과 같이 권고되고 있습니다. 그러나, SGLT-2 억제제가 심부전 치료 가이드 라인에서 어디에 positioning 할 지에 대해서는 전문가들의 의견이 좀 더 수렴되어야 할 것입니다. 즉, SGLT-2 억제제가 기존의 심부전 치료 약제와의 어떤 조합이 심부전 환자들의 재입원률과 사망률 등을 현저히 줄일 수 있는지에 대한 연구가 필요합니다. ▲마침 엔트레스토와 RAS 차단제를 비교한 PARALLAX 연구도 발표됐어요, 이 연구의 의미와 결과를 어떻게 보셨는지 궁금합니다. 강석민 이사 : PARALLAX 연구 결과는 일종의 절반의 성공이라고 할 수 있습니다. HFpEF (EF 40% 이상) 환자 (총 2566명, 평균 72세)에서 1차 연구 종말점인 1) 12주의 NT-proBNP 수치는 통계적으로 유의하게 감소 시켰지만 2) 24주의 6 분 보행 거리는 통계적으로 유의하게 증가시키지 못했습니다. 심부전 환자에서 중요한 삶의 질에 관한 다른 2차 연구 종말점도 유의한 차이를 나타내지 못했습니다. 즉, PARAGON-HF 연구 결과와 유사한 결과를 나타낸 것입니다. 그나마, HFmrEF환자에서도 효과를 나타낼 수 있다는 증거를 보여준 데 의의가 있습니다. ▲PARALLAX 연구에서 엔트레스토는 심부전의 장기적 임상 결과를 예측하는 바이오 마커인 NT-proBo를 줄였지만 6분 보행거리 변화에서는 타 약물 대비 개선 효과가 뒤떨어졌습니다. 반면 사후 분석에서는 심부전 입원 위험이 타 그룹 대비 50% 가량 줄고 투약 24주 시점에서 현저히 낮은 신장 기능 감소를 나타냈습니다. 이것으로 엔트레스토의 새 효용이 발견됐다고 볼 수 있는지요? 강석민 이사 : 네, exploratory end points (탐색적 연구 종말점인) 인 eGFR의 변화와 심부전으로 인한 입원과 사망을 분석하였습니다. 심부전 환자에서 심혈관 사망은 신장기능 악화 및 심부전으로 인한 입원과 연관이 있기 때문에 비록 사후 분석 결과라도 추후 long-term 결과가 뒷받침 된다면 임상에서는 의미를 가질 수 있을 것입니다. 그러나 현재의 결과로서는 HFpEF 환자에서 엔트레스토를 사용하기에는 아직은 더 많은 연구 결과가 필요 할 것으로 생각됩니다. ▲교수님 SGLT-2 억제제들이 신장병 연구도 발표됐어요. 이번 학회에서 DAPA-CKD 연구의 새로운 분석도 나왔는데 어떻게 평가하시는지요? 강석민 이사 : 포시가가 당뇨병, 심부전 적응증에 이어 신장기능을 보호 할 수 있는 약으로 적응증을 받을 수 있는 근거가 되는 임상 연구입니다. 근래에 드물게 1차, 2차 모든 연구 종말점을 만족시킨 연구이고 이로 인해 조기 종료된 연구입니다. DAPA-CKD 연구는 21개국, 다기관, 무작위, 이중맹검 임상 3상 연구이며, 제2형 당뇨병 관계없이 ACEI 혹은 ARB를 복용 (97%) 하고 있는 만성신장환자(2-4 단계, eGFR 25-75 mL/min/1.73 m2) 4304명을 등록해 포시가 10mg을 위약과 비교·분석했습니다. 1차 연구 복합 종말점은 신장 기능이 50% 이상으로 지속해서 감소되는 사구체여과율(eGFR) 혹은, 말기신질환(ESKD) (투석, 신장이식, eGFR < 5 mL/min/1.73 m2) 발병, 심혈관 사망, 신장질환으로 인한 사망이었으며, 2.4년 추적기간동안 위약 투여군에 비해 39% 감소 시켰습니다. (P=0.000000028) 전체 환자의 2/3 정도가 당뇨병 환자였으며, 당뇨병 동반 유무와 관계없이 동일한 연구 결과를 나타내었습니다. 또한, 포시가는 제2형 당뇨병 병력 관계없이 만성신장질환 환자에서 2차 연구 복합 종말점인 1) 신장 사건(≥50% eGFR 감소, ESKD, 신장질환으로 인한 사망, 44% 감소), 2) 심혈관 사망 또는 심부전에 의한 입원 (29% 감소), 3) 전체 사망도(31% 감소) 통계적으로 유의하게 감소시켰습니다. 다만, 심혈관 사망만을 통계적으로 유의하게 감소시키지 못 했습니다. 심부전 환자들의 많은 수에서 만성 신장 질환을 동반하고 있고 이 경우에는 고위험군으로 분류되어 심혈관 사망률이 높은 환자군인데, 그동안 만성신장질환이 중증 진행성 질환으로 방지하기 위해 사용 가능한 치료제가 ACEI,ARB 등 제한적이어서 본 연구 결과는 임상적으로 큰 의미를 갖는다고 말할 수 있습니다. 또한, 포시가가 별 부작용 없이 well-tolerable 하였다는 결과는 만성 신장질환 환자에서는 좋은 소식일 것이다. 그러나 혈압감소, 단백뇨 감소, 사구체내압 감소, hyperfiltration 감소 등 과연 어떤 기전이 주요한 작용을 해서 이러한 놀랄만한 임상 결과를 나타 낼 수 있었는지에 대해서는 좀 더 연구가 필요할 것으로 생각됩니다. ▲심혈관 위험성을 낮추는 효과 및 계열 효과에 대해서는 어떻게 생각하는지요? 강석민 이사 : 심부전을 전공하는 심장내과 의사로서 다양한 당뇨병 약제를 사용하고 있지만 최근 나온 SGLT-2 억제제 연구 결과는 놀랄만 합니다. 다만 EMPA-REG OUTCOME 임상은 심혈관 질환으로 인한 사망을 통계적으로 유의하게 20% 이상 감소시켰고, EMPEROR-Reduced에서는 심혈관 질환으로 인한 사망을 감소시키지 못해고, 이와 관련 DAPA-HF는 통계적으로 유의미한 결과를 냈습니다. 여러 상반된 연구 결과들이 나왔기 때문에 좀 더 장기간 연구를 통해서 다양한 심혈관에 대한 MACE 결과를 지켜봐야 하지 않을까 합니다. ▲효과가 좋으면 부작용도 크다는게 정설인데 각 SGLT-2 억제제 심장약와 신장약으로 썼을때 부작용 염례는 괜찮을까요? 성분마다 다른지도 궁금합니다. 강석민 이사 : 당연히 있을 것으로 봅니다. 이미 알려진 요로감염도 있지만 고령의 체격이 작고 체질량 지수가 낮은 심부전 환자들에 대해서는 어떨지 봐야 합니다. 우리나라 심부전 환자들은 상대적으로 해국 심부전 환자들 대비 체질량 지수가 적은 환자들이 절반 이상이다. 이런 분들, 특히 고령이면서 영양상태가 불량한 당뇨병, 심부전 환자에게 SGLT-2 억제제를 썼을 때 볼륨 감소로 인한 혈압 감소, 신장 기능이 더 악화된다거나 어지럼증으로 인한 낙상 등 여러 부작용이 생길 수 있기 때문에 특정 환자군에 대해서는 좀 더 연구 및 주의가 필요할 것으로 보입니다. 아직까지는 SGLT-2 억제제의 효과는 class effect 라고 보고 있지만, DKA, amputation of toe, osteoporosis , genital infection 등의 부작용에 대해서는 각 약제의 성분에 따라 다를 수 있다고 봅니다. 다양한 사이드 이펙트는 각각 다르기 때문에 각 약제마다 임상 결과가 뒷받침돼야 한다고 생각합니다. ▲빅데이터 연구를 통해서 처방량과 리얼월드데이터가 축적되면 이런 부작용 문제도 해결될런지요? 강석민 이사 : 해결되기 보다는 과학적인 근거가 되는 데이터를 생산해 낼 것이라 봅니다. 빅데이터 등이 기존 임상 연구에 제한점을 보충하는 데이터를 제공할 수 있지만 그런 자료를 해석하는데는 주의를 기울여야 하지 않을까 합니다. ▲마지막으로 대한심장학회 총무의사로 활동하시고 계신대 학회 심장병 관련한 대국민 홍보도 열심히 하고 있는 것으로 압니다. 간단하게 올해 임상지침 개발, 각종 질병홍보활동 등 학회 활동 계획에 대해 알려주시면 좋을 것 같습니다. 강석민 이사 : 심장학회 총무이사로서 학회 일을 하면서 심혈관 질환에 대한 대국민 홍보가 매우 중요하다는 점을 알게 됐습니다. 심혈관 질환에 대한 교육 자료, 유튜브 자료를 제작하고 있습니다. 짧게 동영상으로 3~4분 정도로 심혈관 영상 자료를 제작해서 배포하고 있고, 대한심장학회 내에 진료지침 위원회에서도 다양한 질환에 대한 연관학회 진료지침을 받아서 감수하고 표준화하는 작업을 하고 있습니다. 최근에는 폐동맥고혈압에 대한 진료지침을 연관 학회들과 함께 제작하고 있습니다. 박상준 기자 : 네, 잘 들었습니다. 메디칼타임즈가 처음으로 강석민 교수님을 모시고 유럽심장학회 연구 내용을 다뤄봤는데요, 다처방약물인 만큼 일선 임상의들의 관심이 높을 것으로 예상됩니다. 특히 대규모 3상연구 결과는 연구에서 끝나는 것이 아니라 처방 패턴 및 임상 치료 가이드라인 변화에도 영향을 미치는 만큼 국내에서도 다양한 논의가 진행될 것으로 예상되는데 메디칼타임즈는 계속 관심을 갖고 취재하도록 하겠습니다. 감사합니다.

메디칼타임즈=최선 기자 29일 엠파글리플로진의 심부전 치료제 가능성을 살핀 EMPEROR-Reduced 연구가 유럽심장학회 연례학술대회(European Society of Cardiology Congress, ESC Congress 2020)에서 공개됐다. "두 약제간 효능이 놀랄 만큼 일관성을 보이고 있다." -패커 박사 SGLT2 억제제 계열 당뇨병 치료제 자디앙(성분명 엠파글리플로진)이 심부전 치료제로 적응증을 확대할 전망이다. 앞서 미국 FDA로부터 심부전 추가 적응증을 승인받은 받은 포시가(성분명 다파글리플로진)와 마찬가지로 심장 마비로 인한 심혈관 사망 감소 등에서 유사한 수준의 효과가 확인됐다. 29일 엠파글리플로진의 심부전 치료제 가능성을 살핀 EMPEROR-Reduced 연구가 유럽심장학회 연례학술대회(European Society of Cardiology Congress, ESC Congress 2020)에서 공개됐다. EMPEROR-Reduced 임상은 당뇨병 유무와 상관없이 심장 질환 치료(좌심실 박출률 40% 이하)를 받고 있던 3730명의 환자들을 대상으로 매일 1회 엠파글리플로진 10mg을 투약해 효능을 위약과 비교했다. 엠파글리플로진 투약 그룹은 361명, 위약그룹은 462명으로 중간 추적 기간은 16개월이었다. 주요 연구 종점은 심부전에 대한 심혈관 사망 또는 입원이었다. 이차 목표는 만성 투석 또는 신장 이식으로 정의되는 부정적인 신장 결과 또는 사구체여과율(eGFR)의 지속적인 감소였다. 분석 결과 엠파글리플로진은 심혈관 사망 또는 입원의 위험을 25%까지 줄인 것으로 나타났다. 이같은 효과는 당뇨병이 없는 심장 마비 환자들에게서도 동일하게 확인됐다. 통계적으로 유의성이 확인된 심혈관 사망 위험의 25% 감소는 이전에 보고된 또 다른 SGLT2 억제제 다파글리플로진의 심혈관 사망 또는 심부전 입원의 발생률 감소와 일치한다. 미국 텍사스주 베일러의대 밀턴 패커(Milton Packer) 교수가 ESC 연례학술회의에서 엠파글리플로진 임상 연구 결과를 발표했다. 이는 앞서 적응증을 추가한 다파글리플로진과 마찬가지로 엠파글리플로진도 심부전 치료제로서 적응증 확대가 사실상 확정됐다고 볼 수 있다는 뜻이다. 엠파글로진 투약군에서 30명과 위약군에 58명에게 부작용이 발생했는데 요로감염은 엠파글리플로진 투약군에서 보다 빈번(1.3%대 0.4%)했지만 저혈압, 체중 감소, 저혈당 빈도는 두 그룹에서 비슷했다. 이번 결과를 발표한 미국 텍사스주 베일러의대 밀턴 패커(Milton Packer) 교수는 "엠파글리프로진은 심장 마비의 위험을 약 30%까지 줄이고, 심각한 신부전의 위험을 50% 줄였다"고 말했다. 그는 "또 이번 임상은 SGLT2 억제제를 고위험 환자에게 확대해야 할 이점을 보여준다"며 "이에 기초해 엠파글리플로진과 다파글리플로진은 이제 심부전 및 박출률 감소 환자에 대한 새로운 치료 표준이 될 것으로 믿는다"고 덧붙였다. 특히 패커 박사는 다파글리플로진의 심부전 효과를 관찰한 DAPA-HF와 EMPEROR-Reduced의 결과가 상당히 일치했다는 점을 강조했다. 두 연구에서 비슷한 결과가 관찰된 만큼 안전성과 효능은 '설득력있는 증거'가 됐다는 것이다. 패커 박사는 "두 SGLT2 억제제는 제2형 당뇨병 유무에 관계없이 심부전(HFrEF) 환자 대상 임상에서 매우 일관된 결과를 나타냈다"며 "두 임상 증거는 안전성과 효능 모두에 대한 굉장히 설득력있는 증거를 만들어 향후 심부전 치료에 대한 변화를 촉진할 것"이라고 평가했다.

메디칼타임즈=최선 기자 유럽심장학회 연례학술대회(European Society of Cardiology Congress, ESC Congress 2020)가 29일부터 내달 1일까지 4일간에 일정으로 진행된다. 코로나19 사태로 온라인으로 전환한 이번 학술대회는 표제로 '디지털 경험(The Digital Experience)'을 내세웠다. 주문자 요청(on-Demand)으로 볼 수 있는 3900여개의 e-포스터와 36개의 라이브 스트리밍 세션, 349개의 주제별 채널을 마련해 마치 TV에서 컨텐츠를 소비하는 듯한 느낌을 선사한다는 계획이다. 29일 발표되는 주요 연구는 ▲EMPEROR-Reduced ▲EXPLORER-HCM ▲EAST-AFNET4까지 세 가지다. 럽심장학회 연례학술대회(European Society of Cardiology Congress, ESC Congress 2020)가 29일부터 내달 1일까지 4일간에 일정으로 진행된다. 먼저 EMPEROR-Reduced 연구는 SGLT2 억제제 계열약 자디앙(엠파글리플로진)의 심부전 치료제 가능성을 살피는 지표가 될 전망이다. 같은 계열 약인 포시가(다파글리플로진)는 앞서 5월 미국FDA로부터 심부전에 추가 적응증을 승인받은 바 있다. 7월 공개된 EMPEROR-Reduced 연구 톱라인 결과에서 당뇨병을 동반하지 않은 심박출계수가 감소한 심부전 환자(HFrEF)에 자디앙 10mg을 추가했을때, 심혈관 사망을 비롯한 심부전 입원율을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 앞서 유의성을 확인한 만큼 29일 세부 데이터가 공개되면 자디앙의 심부전 추가 적응증 확대에는 청신호가 켜질 것으로 전망된다. 적응증 확대 신청은 올해 하반기 중 마무리될 것으로 알려졌다. EXPLORER-HCM 연구는 폐쇄비대심장근육병 치료신약 마바캄텐(Mavacamten)의 성인 대상 투약 결과를 정리한 3상 연구다. 폐쇄비대심장근육병은 심장 근육이 과도하게 수축하는 등 유전 영향으로 발생하는 만성적이고 진행성인 심장 질환이다. 5월 발표된 탑라인 연구에서는 위약 대비 좌심실 장애의 감소나 제거뿐만 아니라 증상, 기능적 상태 및 삶의 질 등에서 유의미한 개선이 관찰됐다. 폐쇄비대심장근육병 환자들이 보통 침습적인 방법으로 치료를 받는다는 점, 그간 질환에 사용할 만한 신약이 없었다는 점에서 마바캄텐은 새로운 치료 옵션으로 기대감을 모으는 약물이다. 이어 EAST-AFNET4는 11개국 135개 연구소에서 2789명의 대규모 심방세동 환자들을 대상으로 초기 치료 개입의 효용성을 살핀 연구다. 연구 목적은 초기의 표준화된 리듬 제어가 심방세동으로 인한 심혈관 위험을 예방할 수 있는 지의 평가다. 초기 치료 그룹은 카테터 절제(폐정맥 격리) 또는 적절한 항혈관 신생 약물 치료를 받게 하고 이를 타 그룹과 비교했다. 심방세동에 대한 조기 개입이 심혈관 위험을 낮추는 것으로 나타난다면 이는 향후 치료에 대한 ACC/AHA/AHESC 가이드라인이 제시하는 일반적인 치료와의 비교 연구로 진행된다. 30일에는 ▲DAPA-CKD ▲POPULAR TAVI ▲ATPCI ▲PARALLAX까지 네 가지 연구가 대중을 기다리고 있다. DAPA-CKD는 제2형 당뇨병 동반 여부에 상관없이 만성신장질환(CKD) 환자를 대상으로 한 포시가의 신장 기능 개선 평가를 담고 있다. 7월 공개된 자료에서 포시가는 일차 평가지표였던 신장기능 또는 사구체여과율(eGFR)이 50% 이상 지속적으로 감소한 경우 및 말기신장질환(ESKD) 발생시점, 심혈관 또는 신장 사망 등의 복합 지표를 모두 통계적으로 유의하게 개선시킨 것으로 분석됐다. 더불어 이차 평가지표였던 제2형 당뇨병 동반여부에 상관없이 해당 환자군을 대상으로 모든 원인에 기인한 사망 위험을 줄이면서, 계열약 처음으로 만성신장질환 개선효과를 검증한 옵션으로 주목된다. 이어 POPULAR TAVI는 그간 논란이 많았던 TAVI 시술 후 아스피린에 클로피도그렐 병용 유무에 따른 효용성을 분석했다. 병용 시 출혈 위험이 높아진다는 점에서 항응고제 성분의 단독/병용 사용의 잠재적 이익, 위험에 대한 가장 최신의 해답을 내놓을 것으로 기대된다. PARALLAX 연구는 박출량 보존 심부전(HFpEF) 환자에서의 엔트레스토(사쿠비트릴/발사르탄)와 RAAS 차단제 비교 평가를 다룬다. 이어 ATPCI 연구는 PCI 환자에서의 트리메타지딘 사용에 대해 평가했다. 이외 31일에는 통풍 치료제 등으로 사용되는 콜히친을 저용량으로 사용했을 때의 심혈관 보호 효과를 분석한 LoDoCo2 연구가, 1일에는 코로나19 감염자에 대한 ACE 억제제/ 안지오텐신2 수용체 차단제(ABRs) 사용 여부를 평가한 연구 등이 대기하고 있다. 고혈압 환자가 복용하는 ACE 억제제나 ABRs는 ACE 효소에 작용하는데 이 효소는 코로나19 바이러스의 인체 세포 침입 시에도 사용된다. 코로나19 확산 사태에서 그간 전문가들은 ACE 억제제 및 ARBs 사용이 코로나19 바이러스를 악화시키는지를 두고 의견이 엇갈린 바 있어 ESC의 이번 발표가 논란에 종지부를 찍을지 주목된다.

메디칼타임즈=원종혁 기자 제2형 당뇨병과 심혈관질환을 동반한 고위험 환자군에서는 'GLP-1 작용제' 및 'SGLT-2 억제제'의 우선사용이 공고해질 전망이다. 작년 동반질환 환자의 경우 해당 계열약제의 우선 사용을 추천한 유럽심장학계의 입장과 일부 배치되는 보수적 시각을 견지했던 미국심장학계마저도, 동일한 내용의 진료지침 개정안을 진행했기 때문이다. 심혈관질환을 진단받았거나 위험도가 높은 환자군에서는 기존 일차약제인 '메트포르민'이나 생활습관 교정 등의 관리전략보다 GLP-1 작용제와 SGLT-2 억제제의 사용을 먼저 고려해볼 수 있다는 얘기다. 최근 미국심장학회(ACC)가 제2형 당뇨병을 동반한 환자에서 심혈관질환(CVD) 예방을 위한 약제 사용 전략을 놓고 새로운 전문가 합의문(expert consensus)을 공개했다(DOI: 10.1016/j.jacc.2020.05.037). 해당 학회 가이드라인은 발표와 동시에 학회지인 미국심장학회지(Journal of the American College of Cardiology) 8월5일자 온라인판에 게재됐다. 여기서 심혈관질환으로 인한 사망 및 당뇨병성 신장질환, 심부전, 뇌졸중, 심근경색 등을 줄이는 용도로 GLP-1 작용제 및 SGLT-2 억제제 계열약의 우선 사용을 강력 권고한게 핵심이다. 개정 자문위원회는 가이드라인을 통해 "심장전문의들을 대상으로 해당 계열약제를 사용하는데 위험 및 혜택에 대한 충분한 이해를 돕는게 주목적"이라면서 "제2형 당뇨병을 동반한 환자에서 심혈관질환은 사망 위험에 주요 위험인자로 꼽히는 만큼 이번 전문가 합의문 개정에 이를 상당부분 반영했다"고 배경을 밝혔다. 이번 가이드라인에서는 심혈관질환과 신장질환을 동반한 환자에서 해당 계열 약제 사용을 우선 추천한데 나아가, 치료 알고리듬을 세분화한것도 차별점이다. 각각 약제별 투여용량과 조절, 적응증, 금기사항, GLP-1 작용제 및 SGLT2 억제제 사용시 주의사항 및 부가적인 기대혜택 등이 언급된 것. 고위험군의 경우 GLP-1 작용제 및 SGLT2 억제제를 처방의의 선호도나 경험에 따라 우선 사용할 것을 추천하는 동시에, 당화혈색소(A1c)나 동맥경화성심혈관질환(ASCVD) 위험도에 따라서는 현행 일차약제인 '메트포르민'과 생활습관 중재치료보다 우선 등급을 매겼다. 지금껏 대부분의 환자의 경우 일차치료 전략으로 메트포르민의 사용을 적극 권장하던 분위기와는 온도차를 보인 것이었다. 개정위는 "여전히 여러 가이드라인들에서는 일차치료 전략으로 메트포르민의 사용과 생활습관 교정 등을 우선적으로 추천하고 있지만 여기엔 보다 명확한 임상근거가 필요하다"면서 "전당뇨병 단계에 속한 환자들의 당화혈색소나 동맥경화성심혈관질환 위험도를 고려할때 해당 계열약제의 혜택을 신중히 따져볼 필요가 있다"고 설명했다. 때문에 해당 고위험군의 경우에는 무엇보다 GLP-1 작용제 및 SGLT2 억제제 계열약의 사용을 우선순위로 올렸다. 이를테면 환자가 동맥경화성 심혈관질환을 동반한 경우라면, 당화혈색소 수치에 크게 상관없이 이들 약제의 사용을 검토해볼 필요가 있다는 뜻이다. 개정위는 "현재 신규 당뇨병 치료제들이 다양하게 진입한 상황에서 기존 혈당강하효과에 더해 심혈관 및 신장 보호효과를 검증한 옵션을 선택해서 쓸수 있는 치료 패러다임 변화는 이미 분명해졌다"고 강조했다. 한편 이러한 상황에서 SGLT2 억제제 계열약 가운데엔 지난 5월 미국FDA로부터 심부전에 추가 적응증을 승인받은 '포시가(다파글리플로진)'에 이어 동일 적응증 임상을 진행 중이던 '자디앙(엠파글리플로진)'이 3상임상 'EMPEROR-Reduced 연구'의 톱라인 임상 결과를 공개하기도 했다. 이에 따르면 당뇨병을 동반하지 않은 심박출계수가 감소한 심부전 환자(HFrEF)에 자디앙을 추가로 사용했을때, 심혈관 사망을 비롯한 심부전 입원율을 유의하게 감소시키는 것으로 나타났다. 이때 검토된 자디앙의 용량은 엠파글리플로진10mg이었다. 해당 임상의 전체 세부 데이터는 오는 29일 유럽심장학회(ESC) 연례학술대회 첫 날 공개될 예정이다. 현재 자디앙의 적응증 확대와 관련한 신약신청은 올해 하반기 중 마무리될 것으로 알려졌다. 더불어 심박출계수를 어느정도 유지중인 심부전 환자(HFpEF) 대상의 'EMPEROR-Preserved 연구' 결과는 오는 2021년 첫 결과가 발표될 전망이다.